San Luis Jilotepeque, pertenecía a los dominios del jefe indígena de Mictlán (Asunción Mita).
Hasta abril de 1530 en que fue conquistada por los capitanes: Pedro Nuñez de Mendoza, Hernando Chávez y Pedro Amalín, junto con el teniente Alonso Larios, al mando de un contingente de 70 hombres entre jinetes, arcabuceros e indígenas mexicanos, sección de la fuerza expedicionaria de Don Pedro de Alvarado.
Los españoles dieron al pueblo el nombre de San Luis en honor al Rey Luis de Francia y los mexicanos le agregaron el nombre de Jilotepeque del vocablo mexicano “xilotepeq” que significa mazorca de maíz tierno.
Etimológicamente, Jilotepeque significa Tierra de maíz. A la llegada de los primeros núcleos colonizadores la población fue trasladada hacia el oriente, en las inmediaciones de El Durazno, en el pequeño valle en que se encuentra actualmente.
En 1551, San Luis Jilotepeque pasó a formar parte del corregimiento de Chiquimula hasta el año de 1873, en que fue formado el departamento de Jalapa, antigua villa que constituía la más importante población de Chiquimula, del que pasó a formar parte por Decreto Gubernativo No. 107 emitido el 24 de noviembre de 1873, durante la administración del general Justo Rufino Barrios.
